A történet 1986-ban játszódik. Tommy Vercetti,a játék főhőse 15 év után ismét szabadlábon van. Egykori főnőke,Sonny Forelli már ki is találta,hogy hogy tűntesse el Vercettit Liberty cityből. Sonny egy drogüzlet lebonyolítását követeli Tommytól,de egy félresikerült dolog miatt az egész dolog a feje tetjére állt. Így Tommy pénz,üzlettársak,kuncsaftok és anyag nélkül marad.

Tommy egyetlen célja,hogy kiderítse ki áll a dolgok háttere mögött,és végleg elintézze azt,aki Amerika egyik legrosszabb hírű börtönébe jutatta 15 évnyi fogságra.